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三十而「勵」| 劉彥君:一名醫者的三十年新藥求索

2023-11-13 14:48:48

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1993年,上海將現代生物與醫藥產業列為重點發展的高新技術產業,成立「上海市現代生物與醫藥產業聯席會議」並下設「上海市現代生物與醫藥產業辦公室」,吹響了推動上海生物醫藥產業發展的號角。

 

三十年來,上海生物醫藥產業的定位從重點發展產業到支柱產業,再到三大先導產業之一,從模仿到創新,從跟跑到比肩,砥礪前行,碩果累累;三十年潮奔潮湧,浦江巨變,上海生物醫藥產業從製造業工業總產值不足50億元成長為近2000億元、產業規模近9000億元的新興產業;三十年,上海持之以恒推進生物醫藥產業快速發展,一個「熱帶雨林」般的世界級生物醫藥產業集群正在加快成型。

 

如今,我們一同回顧這段「三十而勵」的歷程,回望一件件鮮活的往事、一段段跋涉的時光,再一同為正在奔赴的明天追問,是何以在大勢中馳騁縱橫,是何以在大潮中匯成上海。

 

10月7日起,BioShanghai公眾號將連續發布2023上海國際生物醫藥產業周專題報道「三十而勵」——上海推動生物醫藥產業發展三十年回顧與展示,謹以致敬歷史,迎接未來。敬請關註!


1983年,劉彥君進入第二軍醫大學(現海軍軍醫大學)求學,師從「中國肝膽外科之父」吳孟超院士,稱得上是一名「根正苗紅」的醫者。

 

博士期間他被派駐美國開展科研,那一代醫藥人對於「中國人,做中國藥」的執念,使他回國後放下手術刀「棄醫從藥」。在輾轉任職了復旦張江和上藥集團之後,於知天命之年在寶山創辦了寶濟藥業。作為一名經歷上海生物醫藥產業的崛起,走過中國藥從「模仿式創新」到原研創新發展全程的三十年老兵,他的情懷、理想、願景,和跋涉不息的身影,使今天的我們能夠領略在那個篳路藍縷的草創時代,時代給予批本土生物醫藥人的鮮明烙印,並洞悉那個使上海生物醫藥產業得以在短短三十年間便比肩國際一流的內在動因。

 


醫師走上藥師路
 
 
大醫精誠,醫者仁心。60後的寶濟藥業董事長劉彥君原本走的是醫師之路。1983年,劉彥君以優異成績考取第二軍醫大學海軍醫學專業,而後師從被譽為「中國肝膽外科之父」的吳孟超院士,完成了外科學專業碩士和博士的學習。博士在讀期間,他以訪問學者的身份前往美國加州聖地亞哥Sidney Kimmel腫瘤中心,開展了為期三年的腫瘤分子生物學研究。


 

回憶起這段年輕時寶貴的求學經歷,劉彥君仍掩飾不住內心的激動,他說他最初的夢想就是成為吳老那樣的一代名醫。然而幾年的臨床外科實踐讓劉彥君發現,肝癌、胰腺癌、膽管癌這些手術即便很成功,但是患者的總體生存期並沒有得到改善,況且肝膽外科的手術非常復雜,趕超集大成者的導師吳院士是後來者們幾乎無法完成的任務。在每天龐大的探訪名醫的病患群體中,真正能獲得手術機會且能在手術中受益的個體非常有限。

 

在美國從事分子生物學研究的那段時間裏,抗體藥物、基因療法等生物醫藥領域的新技術在腫瘤治療中開始嶄露頭角,並顯示出巨大的發展潛力。劉彥君思考,如果能成功開發一款新藥,量產後惠及所有適用的患者,則可以滿足手術難以滿足的臨床需求,普惠病人。從美國歸國後,劉彥君重新思考了自己的人生方向,決定脫下軍裝投身新藥研發。

 

時間來到1996年8月,國家科學技術委員會、衛生部、國家醫藥管理局和上海市人民政府在張江高科技園區正式掛牌建設「國家上海生物醫藥科技產業基地」,全力把張江高科技園區打造為中國生物醫藥產業發展的重要示範園區。基於臨床實踐經驗與對生物技術手段的理解,劉彥君加入了剛剛成立不久的復旦張江生物醫藥有限公司,搭建了基因工程藥物開發平臺和臨床研究團隊,並完成了數個產品的開發。2013年,一個偶然的機會,劉彥君加入上海醫藥集團擔任副總裁兼中央研究院院長,分管整個集團200多家子公司的產品研發。

 

上藥集團是國內最的醫藥公司之一,也是上海最大的國有藥企。在上藥集團,劉彥君負責中藥、化學藥、抗體藥物、溶瘤病毒、細胞治療領域的產品開發,在美國建立研發中心並參與全球引進創新藥物。劉彥君說,他是幸運的,在年富力強、想幹事業的時候能有一個大的平臺使所學有用武之地。他說,那時他每天關心的就只有一件事——能不能把想象中的藥做出來。

 

潛心求索、理想主義、報效國家,是劉彥君這代人的寫照。從醫轉藥,再到後來的發展歷程,都能透露出這種革命者般的浪漫理想主義精神。


 
不一樣的創新路
 
 
進入新世紀的中國,醫藥產業已經成功跨越了仿製藥階段,基本解決了藥物可及性問題,轉而向創新藥發起了攻堅。但剛從仿製藥階段轉型起步的中國創新藥,依然處在「模仿式創新」的階段,也就是說,當時的創新藥的新機製大多來自國外的Nature、Science、Cell等期刊的新進展以及國外公司的臨床研究。往往在國外得到臨床驗證以後,中國企業再進行跟上,所以針對同一個靶點可能會有幾十家藥企同時在做研究的情況。雖然各自都能取得一定的突破或創新,但本質上是同質的。因此在相當長的一段時間內,全球創新藥視野下的中國創新藥研發,依然存在著原創缺乏、轉化薄弱、同質化競爭嚴重的問題。
 
當時很多誌在突破的中國醫藥人都看到了這一困境,「中國人要做中國藥」成了這一批人的共同理想。在具體做法上,各人又有各自的思路。在劉彥君看來,國內的新藥創新研發「就像當年中國革命實踐一樣,要從中國革命的具體情況出發,而不是照搬照抄國外的新藥研發模式。」而他認為其中的關鍵,便是醫療市場的接受度問題。
 
「實際上,國外的很多好藥背後往往是靠著高價支撐。中國作為社會主義國家有著獨特的醫保支付體系,是一個讓更廣大的人群負擔得起的支付體系。因此,從新藥研發之初,就要想盡辦法用更優的技術手段,更具規模的生產方式降低新藥的成本,這樣即便把藥價降到白菜價,藥企也照樣能掙錢,這樣才更符合治病救人的本質。」因此,他認為,新藥研發不能完全照搬西方,「需要反對教條主義、反對本本主義。」
 
在國有企業掌舵研發,更多的是需要考慮全局性的問題。要想實現具有冒險性的個人想法,就需要有新的舞臺。當意識到這些,年過半百的劉彥君選擇跳出國企平臺,開啟全新的創業歷程。
 
為解決成本、生產、物流的問題,他把創立的新公司設在了上海市寶山區的北上海生物醫藥產業園。公司命名為「寶濟藥業」,其中「寶」即是創業地「寶山」,「濟」意為懸壺濟世、兼濟天下的理想,英文名「BAO PHARMA」。
 

 

艱難道路獲突破
 
 

劉彥君把寶濟的業務目標設定為要做行業升級換代的產品。他從中國的臨床實際需求出發,設定了透明質酸酶和免疫球蛋白降解酶兩個主研項目。它們有望解決聚焦於目前困擾行業已久的來自動物臟器的生化藥物的瓶頸問題。

 

劉彥君說,這一領域存在較高的技術門檻,所以很少有人願意坐這個冷板凳。如果能通過合成生物學手段改造底盤細胞,將一些難以表達的酶製備出來,減小規模降低能耗,可製造出更安全、更有效、更便宜的好產品。隨著產品安全性的提高,其應用場景也會隨之擴大,進而實現「換代升級」。

 

技術是需要反復摸索、不斷試錯的,在開始階段,劉彥君團隊也走了很多彎路。所幸的是,寶濟目前已經獲得了可喜的階段性成果。其中透明質酸酶已經完成了III期臨床試驗。劉彥君舉了一個具體的例子描述它所帶來的變化。他說,目前很多抗體藥加靜脈輸液需要3-5個小時,甚至長達7-8個小時,不僅患者費時,還占用醫院空間和醫護資源,過長時間的輸液還會提高嚴重輸液反應出現的概率,不少老人小孩靜脈不明顯,還會有註射困難的問題。如果病人在輸液中結合透明質酸酶的使用就可以變靜脈為皮下輸液,輸液時間只需幾分鐘,可帶來非常顯著的臨床價值、經濟價值和社會價值。

 

劉彥君說,「我們相信未來合成生物學的介入,既能滿足大批量藥品生產的需求,又能滿足綠色低碳要求。我們的定位是小規模大批量,將單個細胞表達目的蛋白藥物的產量提高10倍、20倍,從而使得能耗和綠色低碳都能達到先進的標準要求。在上海做出更有全球競爭力的產品。」

 

「堅持和野心,成就商業夢想」,這是2017年上映講述麥當勞創業史的電影《大創業家(The Founder)》對麥當勞實際「創始人」雷·克洛克的成功總結。這個電影深深影響了創業初期的劉彥君。他說,「對於企業家來說,野心非常重要。做企業一定要有更具野心的目標和更大的願景。」

 

劉彥君對寶濟藥業的期望是成為中國最好的生物醫藥公司之一。目前寶濟已經成為寶山生物醫藥領域合成生物學的龍頭,但未來的目標是成為上海、全國乃至全球生物醫藥領域合成生物學的源頭加龍頭。劉彥君笑稱,「寶山有個BAOSTEEL(寶鋼),在改革開放前40年鼎鼎有名。希望未來的40年,BAO PHARMA能夠成為寶山的一張名片。」


 
跋涉不負正逢時
 
 
作為一名在上海生物醫藥領域耕耘三十多年的老兵,最讓劉彥君感懷的還是上海整個生物醫藥產業今非昔比的巨大變化。
 
他以早年做的抗體藥物舉例,「當時,美國率先獲得工程技術方面的突破,已經陸續上市多個產品。而我國起步較晚,2002年,我曾主持一項抗體藥物大規模發酵和製備技術的國家863項目,驗收指標是每升表達量超過1克,當時覺得這個指標已經很了不起了。而現在張江做抗體藥物的公司,基本上都能輕松達到每升5克以上。我們目前在生產製備方面已沒有任何限製和困難。這種在短短時間內的巨大提升,使我對上海生物醫藥的未來更有信心。
 
劉彥君說,使他最欣慰的是,他們那一代生物醫藥工作者,沒有辜負時代。回顧這三十年,他見證了上海生物醫藥產業的飛速發展,有了更加完整的上下遊產業鏈體系,更加密切的全球合作,一個又一個的基因工程難關被攻克,一個又一個的被創造。
 
包括與寶山的相逢,也是恰逢其時,「來早了可能也不行,來晚了可能趕不上。」
 
他說,眾所周知張江土地緊張,少有工業用地。所以,之前很多的醫藥企業只能在張江研發,被迫要轉到外地生產。而近年,上海推動「張江研發+上海製造」,布局了上海生物醫藥「1+5+X」產業空間,寶濟所在的北上海生物醫藥產業園便位列五個市級特色生物醫藥產業園區之一。為支持區域內生物醫藥產業發展,2022年寶山區還推出了扶持力度全國的生物醫藥專項政策2.0版。作為政策疊加的最早的一批受益者,寶濟獲得了包括市「十四五」重大戰略新興產業和寶山經委戰略新興產業等項目的支持,使寶濟得以順利跨過了企業初創的關鍵期快速成長,也成為了上海「好項目不缺土地、好團隊不缺資源」的又一例證。
 


展望未來,劉彥君說出了他「2個F和3個L」的製藥理念:2個F指,Faith(信念)、Focus(聚焦);3個L指,Large-scale(大規模)、for Large population(為廣大的人群)、with Low price(低價)。「通過規模化的製造來滿足更多患者的需求,做讓人人都能負擔得起的新藥」,這是他的製藥初心。他說也只有這樣,才不辜負這一切都剛剛好的時代。